Durante los primeros cinco años del nuevo siglo, el RC Deportivo se convirtió en el equipo más regular del fútbol español. Al título de 2000 le siguieron dos subcampeonatos en 2000-2001 y 2001-2002 y otros dos terceros puestos en 2002-2003 y 2003-2004. En consecuencia, el Club herculino disputó durante cinco campañas consecutivas la Liga de Campeones, marca que en el fútbol español a día de hoy solo han conseguido Real Madrid, Barcelona y Atlético de Madrid.

Entre medias llegaron dos nuevos títulos. En primer lugar, la inmortal victoria en la Copa del Rey del año 2002. El 6 de marzo celebraba el Real Madrid sus cien años de vida, pero la fiesta se trasladó a la capital herculina gracias a los goles de Sergio y Tristán en el Santiago Bernabéu. Aquel 1-2 pasó a la historia como el “Centenariazo”. Meses después, otro nuevo trofeo engrosaría las vitrinas deportivistas, la tercera Supercopa de España, en esta ocasión al superar al Valencia.

En la Liga de Campeones, el RC Deportivo también obtuvo una regularidad destacable. Alcanzó los cuartos de final en sus dos primeras participaciones, cedió en la segunda fase en la tercera y en la cuarta acarició la finalísima, tras perder por un solo gol en el global de la eliminatoria de semifinales contra el Oporto. La quinta participación dejó un sabor amargo, al ceder en una nefasta primera fase, en la que el equipo fue incapaz de ver puerta en seis encuentros. De todos modos, con letras de oro quedan grabados partidos memorables como las victorias en Old Trafford, Highbury, Olympiastadion de Múnich o Delle Alpi, junto con la histórica remontada ante el Milan en los cuartos de final de la edición 2003-04.

Un año antes, se pudo hacer realidad el viejo sueño de abrir las puertas de la Ciudad Deportiva de Abegondo.

En el verano de 2005, Joaquín Caparrós llegó al banquillo de Riazor para iniciar una nueva etapa y reconstruir el equipo en una época de menos recursos. Dos temporadas estuvo el andaluz en el RC Deportivo, en las que el conjunto se quedó a las puertas de las dos finales de la Copa del Rey, al perder en semifinales frente a Espanyol y Sevilla. En Liga, el equipo descendió dos peldaños: ni Liga de Campeones ni Copa de la UEFA. El amargo trago de Marsella en la final de la Copa Intertoto supuso un paréntesis en la aventura continental.

Miguel Ángel Lotina tomó las riendas del equipo al inicio de la Temporada 2007-08. Una mala primera vuelta llevó al Dépor a puestos de descenso a mitad de campeonato. Una excepcional segunda mitad de campaña condujo al equipo a la Copa Intertoto, a través de la cual, esta vez sí, se clasificó para la Copa de la UEFA.

Con dos campañas plácidas en el campeonato liguero (séptimo y décimo puesto) se cerró una década en la que la creciente deuda del Club impidió pagar traspaso alguno por un jugador desde que desembolsó 2,5 millones de euros en 2008 por el argentino Diego Colotto.